IMPROVE-studie

  • carrousel01
  • carrousel02
  • carrousel03
  • carrousel04
  • carrousel05
  • carrousel06
  • carrousel07
  • carrousel08
  • carrousel09

IMPROVE-studie bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker

INFORMATIE

Introductie

Baarmoederhalskanker is de tweede belangrijke doodsoorzaak aan kanker onder vrouwen wereldwijd. Jaarlijks krijgen een half miljoen vrouwen baarmoederhalskanker en overlijden ruim een kwart miljoen vrouwen aan de ziekte. In Nederland is de incidentie veel lager, hier krijgen ongeveer 600-700 vrouwen per jaar baarmoederhalskanker, en overlijden ongeveer 200 vrouwen hieraan. De incidentie van baarmoederhalskanker daalt sinds de jaren 50, maar deze daling lijkt in de laatste jaren te stabiliseren.

Bevolkingsonderzoek

In 1996 werd in Nederland het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker geïntroduceerd. Vanaf die tijd worden vrouwen in Nederland, tussen de 30 en 60 jaar, iedere 5 jaar uitgenodigd om deel te nemen aan het bevolkingsonderzoek. Ondanks dit bevolkingsonderzoek worden, zoals hierboven al genoemd, toch worden er jaarlijks 600-700 gevallen van baarmoederhalskanker vastgesteld in Nederland, en overlijden er ongeveer 200 vrouwen aan deze aandoening.

Voor een deel betreft dit vrouwen boven de 60 jaar die nooit gescreend zijn, omdat vrouwen die geboren zijn voor 1934 of eerder nooit zijn uitgenodigd voor het laten maken van een uitstrijkje in het kader van het bevolkingsonderzoek.
Voor aan ander deel betreft dit vrouwen die wel in de ‘screeningspopulatie’ vallen. Deze gevallen hadden mogelijk voorkomen kunnen worden. Ten eerste als de cytologische beoordeling op het uitstrijkje een hogere gevoeligheid had (minder fout-negatieve beoordelingen), of als de deelname aan het bevolkingsonderzoek beter was geweest (de opkomst ligt rond de 70%). In Nederland blijkt meer dan de helft van de gevallen van baarmoederhalskanker voor te komen in vrouwen die nog nooit, of nauwelijks, hebben deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek (zogenaamde ‘niet-deelneemsters’).

Het nieuwe bevolkingsonderzoek

Vanaf 2017 gaat het uitstrijkje eerst onderzocht worden op de aanwezigheid van hoog-risico Humaan Papillomavirus (hrHPV) en niet, zoals in het huidige bevolkingsonderzoek, op afwijkende cellen (cytologie beoordeling). HrHPV is het virus dat baarmoederhalskanker kan veroorzaken. Door in dit nieuwe bevolkingsonderzoek te kijken of in het uitstrijkje hrHPV aanwezig is, is eerder duidelijk of vrouwen risico lopen op het ontwikkelen van baarmoederhalskanker. Hiermee worden jaarlijks 75 extra vrouwen met een voorstadium van baarmoederhalskanker opgespoord, en worden 18 sterfgevallen voorkomen.

Pas als hrHPV aanwezig is, vindt er een cytologische beoordeling plaats. Als er in een uitstrijkje hrHPV én cytologische afwijkingen worden aangetroffen worden vrouwen doorverwezen naar de gynaecoloog voor vervolgonderzoek. Als in het uitstrijkje HPV aanwezig is, maar er geen cytologische afwijkingen zijn, dan worden vrouwen na 6 maanden opnieuw onderzocht aan de hand van een uitstrijkje met cytologische beoordeling.

Tevens is er bij het nieuwe bevolkingsonderzoek de mogelijkheid dat vrouwen via een zelfafnameset materiaal uit de vagina afnemen en opsturen naar een laboratorium voor een HPV test. Deze set is vooral bedoeld voor vrouwen die anders niet mee zouden doen aan het bevolkingsonderzoek (‘niet-deelneemsters’).

De zelfafnameset (ZAS)

De zelfafnameset (ZAS) is tot nu toe de enige methode die effect blijkt te hebben bij niet-deelneemsters. Eerdere onderzoek dat heeft plaatsgevonden in het VUmc (PROHTECT-studies) toonden aan dat ongeveer 30% van de niet-deelneemsters aan het bevolkingsonderzoek, alsnog deelneemt wanneer een ZAS wordt aangeboden (Gök et al. BMJ 2010; Gök et al. Int J Cancer 2011; Verhoef et al. Lancet Oncol 2014); Bosgraaf et al. Int J Cancer 2014). Ook toonde een studie in het VUmc in samenwerking met het Radboud UMC aan dat 80,5% van de niet-deelneemsters zelfafname verkozen boven een uitstrijkje voor de volgende ronde van het bevolkingsonderzoek (Bosgraaf et al. Int J Cancer 2014).

Baarmoederhalskanker

Plaveiselcarcinoom is de meest voorkomende vorm van baarmoederhalskanker, gevolgd door adenocarcinoom. In 99% van alle baarmoederhalskanker is Humaan Papillomavirus (HPV) aanwezig. De meeste gevallen van baarmoederhalskanker komen voor bij vrouwen rond de 50-55 jaar. Metastasering vindt meestal plaats naar de lymfeklieren, de botten, de lever en de longen.

Stadiering is volgens het International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) graderingssysteem. Zie www.oncoline.nl.

De 5 jaars overleving van baarmoederhalskanker:

Stadium 1a 98%

Stadium 1b 78%

Stadium II 60%

Stadium III 35%

Stadium IV 10%

De premaligne afwijkingen

De premaligne afwijkingen worden als volgt aangeduid:

  • CIN1 = geringe dyplasie

  • CIN2 = matige dysplasie

  • CIN3 = ernstige dysplasie en/of carcinoma in situ

Van de CIN1 en CIN2 gevallen treedt in ongeveer 70% van de gevallen spontane regressie op bij jonge vrouwen. Dit is leeftijdsgebonden, namelijk bij vrouwen jonger dan 30 jaar is het percentage van regressie hoger dan bij oudere vrouwen. Bij CIN3 laesies is de kans op regressie kleiner dan 15%. Daarbij geldt dat hoe ouder een vrouw is, hoe minder de kans op regressie van de afwijking. Progressie van een CIN3 laesie treedt alleen op bij vrouwen met een persisterende hoog-risico HPV infectie.

Humaan Papillomavirus (HPV)

Baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door het hoog-risico Humaan Papillomavirus (hrHPV). Er zijn meer dan 100 typen HPV bekend, maar niet al deze typen zijn hoog-risico HPV. De hoog-risico types, die baarmoederhalskanker kunnen veroorzaken, zijn van het mucosale type (type 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 en 68). Typen 16 en 18 zijn de meest voorkomende typen.

HPV’s hebben een circulair dubbelstreng DNA. Het virale genoom wordt verdeeld in 3 gebieden, namelijk:

  • Early region: hier bevinden zich de genen die noodzakelijk zijn voor de DNA-replicatie en de cellulaire transformatie (E1, E2, E4 t/m E7)

  • Late region: L1-L2 genen, coderend voor de virale capsiden (=eiwitmantel). De capside is het omhulsel van een virus. Binnen de eiwitmantel zit het genetisch materiaal opgesloten. Om een cel te besmetten verlaat het genetisch materiaal de eiwitmantel om zich binnen de cel te vermenigvuldigen.

  • Regulatory region: dit bevat onder meer informatie over de controle op transcriptie en replicatie.

Productieve infectie

Veel HPV types geven slechts laag-gradige CIN laesies (productieve infecties). De infectie kan geheel subklinisch verlopen. Deze laesies zijn over het algemeen goedaardig, HPV infecteert de basale lagen van het epitheel.

De levenscyclus van HPV is afhankelijk van de differentiatie van het epitheel. HPV vermenigvuldigt zich in de supra basale lagen en in de buitenste, uitgedifferentieerde cellagen worden de capside-eiwitten geproduceerd, waarna de virionen vrijkomen. Dit gebeurt tegelijkertijd met het gebruikelijke loslaten van de afgeplatte oppervlakte-cellen van het epitheel.

Ongeveer 80% van deze infecties klaart na verloop van tijd, en de laesies zullen daarmee ook verdwijnen. Of het virus mogelijk latent in de basale lagen van het epitheel aanwezig blijft, en op een later tijdstip de infectie van reactiveren, is niet bekend. Dit geldt voor veel virussoorten.

Persisterende en transformerende infectie

In sommige gevallen kan een chronische, persistente HPV infectie ontstaan. Deze persistente infectie kan overgaan van een productieve naar een transformerende infectie. Dit gaat gepaard met deregulatie van de normaal gesproken differentiatie-afhankelijke expressie van de virale genen, waardoor met name sterke E6 en E7 expressie in de basale cellen optreedt. Dit kan dan ernstige dysplasie (hooggradige CIN laesies) en carcinoma (in situ) veroorzaken.

Van deze persistente HPV-infecties zal 30% in CIN3 veranderen en 40% van CIN3 zal uiteindelijk in kankercellen veranderen. Belangrijk bij deze percentages is de tijdsduur waarover het risico wordt uitgedrukt. Het duurt ongeveer 10-20 jaar voordat een HPV infectie zich ontwikkeld in uiteindelijk baarmoederhalskanker. De virale E6 en E7 eiwitten spelen een cruciale rol bij de initiatie van de carcinogenese. Daarbij zijn zij bij bepaalde vormen van HPV-gemedieerde kanker ook belangrijk voor het onderhouden van het getransformeerde fenotype. De virale E6 en E7 eiwitten kunnen interfereren met apoptose (p53) en celcyclus (pRb) mechanismen van de gastheercel, en zijn daarmee betrokken bij de groei- en delingsregulatie van de geïnfecteerde cel.

De oncogene HPV eiwitten E6 en E7

Het E6-eiwit van het HPV kan zich binden aan het cellulaire eiwit p53 en aanzetten tot degeneratie van het p53 product. Het eiwit p53 is een tumorsuppressor en is betrokken bij de groei- en delingsregulatie, alsmede apoptose. Het E7-eiwit van het HPV remt het retinoblastoma eiwit (pRb). pRb heeft een celcyclus-regulerende werking.

Het effect van E6 en E7 expressie, en dus de uitschakeling van p53 en pRb, leidt er bij een HPV infectie toe dat supra basale cellen, die eigenlijk tot differentiatie waren voorbestemd, opnieuw in S-fase gaan. Het virus heeft namelijk de DNA-synthese van de gastheercel nodig voor virale replicatie. Mocht E6-E7 op de verkeerde plek tot expressie komen (in delende cellen), dan leidt de afwezigheid van p53 ertoe dat eventuele ontstane DNA-schade niet tijdig wordt gerepareerd en zodoende wordt doorgegeven in de dochtercellen. Hierdoor ontstaat genetische instabiliteit. Daarnaast leidt de afwezigheid van pRb tot ongecontroleerde celgroei.

 

 

Infolijn: 020-4445700